免疫治疗疗效预测新发现克隆新抗原与免疫应答的平衡艺术_[新闻new]

发布时间：2021-09-13 16:01:48 阅读：次来源：热风炉厂家

网导读：随着肿瘤的生长，它们需要突变，一些突变产生的新抗原可以影响患者对免疫检查点抑制剂的应答。研究人员测定了新抗原肿瘤内异质性对抗肿瘤免疫的影响。......

观察发现，许多类型的癌症都具有肿瘤内异质性（ITH），包括肺癌。尽管ITH可以影响患者对癌症治疗（比如靶向治疗）的应答，但是ITH对患者接受免疫治疗的抗肿瘤免疫和敏感性的影响尚未明确。目前，由伦敦大学癌症研究所的CharlesSwanton等人牵头的一项研究表明在未经免疫治疗的肿瘤和接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤中，新抗原ITH在测定抗肿瘤免疫方面具有作用。该研究于2016年3月25日发表在Science杂志上。NATUREREVIEWSCLINICALONCOLOGY于2016年3月31日杂志发表了相关评论文章，详情如下：

研究背景

随着肿瘤的生长，它们需要突变，一些突变产生的新抗原可以影响患者对免疫检查点抑制剂的应答。研究人员测定了新抗原肿瘤内异质性对抗肿瘤免疫的影响。通过对ITH和新抗原负担的整合分析，研究人员建立了克隆新抗原负担和原发性肺腺癌患者总生存之间的关系。

研究详情

研究人员评估了癌症基因组改变（TCGA）项目中纳入的早期非小细胞肺癌患者。在未经免疫治疗组，如果患者的肿瘤包含大量的克隆新抗原，并表现出低水平的新抗原异质性，那么患者的总生存显著延长。基因表达分析揭示，在大量克隆新抗原组中，存在一个被上调的免疫相关基因亚组，提示有炎性肿瘤微环境（编码CD8α/β，IFN-γ，和颗粒酶A、B、H的基因的高水平表达）。这些基因的表达与免疫抑制调节因子的上调相对应，比如PD-1，PD-L1和PD-L2。

与这些数据相一致，研究人员还识别了在同时具有均质性及异质性肿瘤的早期NSCLC患者中，对克隆新抗原具有反应性的肿瘤浸润CD8+T细胞。这些细胞的特性显示了共抑制免疫检查点分子的高表达，包括PD-1和效应器分子颗粒酶B。

对一组经抗PD-1药物pembrolizumab治疗的NSCLC患者的单独队列的进一步分析显示，那些获得持续临床获益的患者与没有临床获益的患者相比，具有显著更多、更均质的预测性新抗原。在经治的NSCLC队列和经抗CTLA-4治疗的黑色素瘤患者队列中，与具有低克隆新抗原负担或高水平新抗原ITH的患者相比，具有更大克隆新抗原负担及低水平新抗原ITH的患者，表现出显著更长的总生存。有趣的是，在一些缓解较差的患者中，发现了烷基化药物诱导的亚克隆新抗原，烷基化药物可增加突变负荷，这表明这些治疗会增加总的新抗原负担，但是不会引起有效的缓解。

Swanton总结说：这些研究为针对存在于每个肿瘤细胞的克隆新抗原的治疗策略铺平了道路，可能有助于进一步识别更可能从免疫检查点抑制剂中获益的患者。我们的结果还表明需要进一步测定目前标准治疗的作用，特别是细胞毒药物对克隆构型的作用。